VEKOP-2.3.3-15-2017-00014

Pályázat címe: A SZEMÉLYRE SZABOTT TERÁPIÁT ELŐSEGÍTŐ BIOMARKER KUTATÁSOKHOZ SZÜKSÉGES GÉNANALITIKAI LABORATÓRIUM FEJLESZTÉSE

Projektazonosító:

VEKOP-2.3.3-15-2017-00014

Pályázati kiírás:

VEKOP.2.3.3-15 Kutatási infrastruktúra megerősítése – nemzetköziesedés, hálózatosodás

A projekt időtartama:

2017.09.01 – 2020.08.31 (3 év)

A támogatást elnyerő szervezet:

Magyar Tudományos Akadémia Természettudományi Kutatóközpont,

Enzimológiai Intézet

A projekt támogatási intenzitása: 100%

A projekt támogatása 216 356 979,- Ft

Tartalmi összefoglaló:

A 3-éves program célja biomarkerek, biomarker-panelek kutatása és fejlesztése orvosi diagnosztikai felhasználásokra és személyre szabott terápiás eljárások elősegítésére. Ezen biomarkerek az orvosi diagnosztika egyre fontosabb új lehetőségeit biztosíthatják, alkalmazásukkal lehetőség adódik a rendelkezésre álló terápiák közül a beteg számára optimális gyógyulást eredményező és a legkevesebb mellékhatást okozó célzott, személyre szabott kezelés kiválasztására.

A kialakításra kerülő génanalitikai laboratórium egyszerre alkalmas felfedező kutatásokra és a felfedező fázisban megismert biomarkerek azonosítására. A laboratóriumban működő műszer-együttes nemzetközileg is az élvonalba tartozó, többszintű kutatásokat tesz lehetővé a nukleinsav alapú biomarker vizsgálatokban. Különösen fontos tényező, hogy a legmodernebb módszerek kiszolgálásához olyan műszerek állnak rendelkezésre, amelyek a nagy-áteresztőképességű vizsgálatokhoz háttérrel szolgálnak, rugalmasan változtatható platformjukkal többféle, nukleinsav-alapú detektálási technológiát tesznek lehetővé. A projektben résztvevő kutatócsoportok új diagnosztikus metodikákat fejlesztenek ki, amelyek alkalmasak lehetnek nagyszámú beteg szűrésére és differenciál-diagnózisára. A műszerfejlesztéshez kapcsolódó projektben megvalósuló kutatási tevékenységek súlyos, népegészségügyi jelentőségű kórképekhez (onkológiai és terhességi kórképekhez, metabolikus és hematológiai betegségekhez) kapcsolható biomarkerek azonosítását célozzák, valamint a gyógyszer-metabolizáló képességhez igazított személyre szabott terápiás lehetőségeket tárják fel.

Projektvezető: Monostory Katalin

Than Gábor

Koordinátor: -

Alprojektek:

  1. Terhességi kórképek kórfolyamatainak patobiológiai, immunológiai, „omikai” és rendszerbiológiai elemzése, jelátviteli útvonalak felderítése
  2. A betegek gyógyszer-metabolizáló képességéhez igazított személyre szabott gyógyszeres terápia kialakítása
  3. Az emberi pluripotens őssejtek, a visszaprogramozás és a szöveti differenciálódás vizsgálata
  4. A DNS hibajavítás, a genom-integritás fenntartásáért felelős mechanizmusok tanulmányozása
  5. A daganatok keletkezésének megértését célzó genetikai instabilitás sejtszintű vizsgálata
  6. Az emberi genomban fellelhető mikroRNS-ek és transzpozon elemek kutatása
  7. Az ABC membrán-transzporterek vizsgálata, biomarkerként történő alkalmazhatóságuk feltérképezése

EREDMÉNYEK

1. Sajtóközlemény a projekt indításáról Link: http://www.ttk.mta.hu/2017/09/szemelyre-szabott-terapiat-elosegito-kutatasokhoz-uj-genanalitikai-laboratoriumot-hoz-letre-az-mta-termeszettudomanyi-kutatokozpont/

2. Projektindító Tudományos Szimpózium:

Mátraháza, 2017. október 26-27.

http://www.ttk.mta.hu/wp-content/uploads/Onkoplatform_VEKOP_meghivo-2.pdf

3. Eszközbeszerzés

A fejlesztés során a következő készülékeket kerültek beszerzésre közbeszerzési eljárás keretében:

1) nagy-áteresztőképességű, microfluidikai chipekkel működő, transzkriptomikai mérésekre alkalmas multiplex PCR rendszer (Biomark HD system + Juno system; Fluidigm);

2) ’droplet digital’ PCR rendszer a vizsgálati módszerek kidolgozásához szükséges kiszolgáló elemekkel (QX200 AutoDG Droplet Digital PCR system + PX1 PCR sealer + CFX96 Touch system + CFX96/384 Touch system; Bio-Rad);

3) kvantitatív real-time PCR készülék (QuantStudio 5 PCR; ThermoFisher);

4) nukleinsav analizátor (4200 TapeStation system; Agilent);

5) a minták speciális tárolására alkalmas folyékony N2 tároló (4002 Classic Cryosystem).

 

4. Főbb tudományos eredmények

A létrehozott nukleinsav-analitikai laboratóriumot egyrészt a TTK kutatócsoportjai saját és együttműködésben végzett kutatásaikhoz használják, másrészt külső intézmények (Semmelweis Egyetem, Eötvös Loránd Tudományegyetem) kutatói végeznek vizsgálatokat a laboratórium készülékein. A főbb kutatási területek:

1) sejtbiológiai és farmakológiai kutatások: számos tudományterületet átfogó interdiszciplináris kutatások, részben szerkezeti biológiai alapkutatások, melyek lehetővé teszik a fiziológiás és patofiziológiás folyamatok sejt, illetve molekula szintű értelmezését;

2) rendszerbiológiai kutatások: a komplex biológiai folyamatok megértését célozzák a proteomika, transzkriptomika, epigenomika és bioinformatika legújabb eszközeinek felhasználásával;

3) felfedező kutatások és kísérleti fejlesztések: a gyógyszerhatások molekuláris szintű biológiai alapjainak vizsgálatát, illetve új, hatékony és biztonságos gyógyszerek létrehozását segítik elő. A kutatások új célfehérjékhez vezető molekuláris és sejtszintű mechanizmusok felismerésére, új elgondolások és anyagok (gyógyszerhordozók, biomarkerek) keresésére összpontosítanak az általános gyógyszertervezési, klinikai vizsgálati és diagnózis stratégiákkal, valamint a gyógyszerek metabolikus és eliminációs sajátságaival összhangban.

 

5. Publikációk, konferencia-szereplések

Publikációk:

  1. Kiss Á, Vaskó D, Déri M, Tóth K, Monostory K: Combination of CYP2C19 genotype with non-genetic factors evoking phenoconversion improves phenotype prediction. Pharmacological Reports, 70: 525-532, 2018. doi: 10.1016/j.pharep.2017.12.001
  2. Kovács T, Déri M, Fülöp A, Pálházy T, Háfra E, Sirok D, Kiss Á, Lotz G, Szijártó A, Monostory K: Isoform-dependent changes in cytochrome P450-mediated drug metabolism after portal vein ligation in rat. European Surgical Research, 59: 301-319, 2018 doi: 10.1159/000493923
  3. Monostory K, Nagy A, Tóth K, Bűdi T, Kiss Á, Déri M, Csukly G: Relevance of CYP2C9 function in valproate therapy. Current Neuropharmacology, 17(1): 99-106, 2019 doi: 10.2174/1570159X15666171109143654
  4. King JR, Wilson ML, Hetey S, Kiraly P, Matsuo K, Castaneda AV, Toth E, Krenacs T, Hupuczi P, Mhawech-Fauceglia P, Balogh A, Szilagyi A, Matko J, Papp Z, Roman LD, Cortessis VK, Than NG: Dysregulation of placental functions and immune pathways in complete hydatidiform moles. International Journal of Molecular Sciences 20(20): 4999, 2019. doi: 10.3390/ijms20204999
  5. Déri M, Kiss Á, Tóth K, Paulik J, Sárváry E, Kóbori L, Monostory K: End-stage renal disease reduces the expression of drug-metabolizing cytochrome P450s. Pharmacological Reports 72(6): 1695-1705, 2020. doi: 10.1007/s43440-020-00127-w
  6. Kiss Á, Menus Á, Tóth K, Déri M, Sirok D, Gabri E, Belic A, Csukly G, Bitter I, Monostory K: Phenoconversion of CYP2D6 by inhibitors modifies aripiprazole exposure. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 270(1): 71-82, 2020.doi: 10.2174/1570159X15666171109143654
  7. Menus Á, Kiss Á, Tóth K, Sirok D, Déri M, Fekete F, Csukly G, Monostory K: CYP3A4 expression may predict metabolic side-effects of clozapine in schizophrenia. Scientific Reports 10: 21283, 2020. doi: 10.1038/s41598-020-78474-0
  8. Csikány N, Kiss Á, Déri M, Fekete F, Minus A, Tóth K, Temesvári M, Sárváry E, Bihari L, Gerlei Zs, Kóbori L, Monostory K: Clinical significance of personalized tacrolimus dosing by adjusting to donor CYP3A-status in liver transplant recipients. British Journal of Clinical Pharmacology, 2020. doi: 10.1111/bcp.14566
  9. Fóthi Á, Biró O, Erdei Z, Apáti Á, Orbán TI: Tissue-specific and transcription-dependent mechanisms regulate primary microRNA processing efficiency of the human chromosome 19 MicroRNA cluster. RNA Biology, 2020. doi: 10.1080/15476286.2020.1836457
  10. Szabo S, Karaszi K, Romero R, Toth E, Szilagyi A, Gelencser Z, Xu Y, Balogh A, Szalai G, Hupuczi P, Hargitai B, Krenacs T, Hunyadi-Gulyas E, Darula Z, Kekesi KA, Tarca AL, Erez O, Juhasz G, Kovalszky I, Papp Z, Than NG: Proteomic identification of Placental Protein 1 (PP1), PP8, and PP22 and characterization of their placental expression in healthy pregnancies and in preeclampsia. Placenta 99: 197-207, 2020. doi: 10.1016/j.placenta.2020.05.013
  11. Balogh A, Reiniger L, Hetey S, Kiraly P, Toth E, Karaszi K, Juhasz K, Gelencser Z, Zvara A, Szilagyi A, Puskas LG, Matko J, Papp Z, Kovalszky I, Juhasz C, Than NG: Decreased expression of ZNF554 in gliomas is associated with the activation of tumor pathways and shorter patient survival. International Journal of Molecular Sciences 21(16): 5762, 2020. doi: 10.3390/ijms21165762
  12. Szilagyi A, Gelencser Z, Romero R, Xu Y, Kiraly P, Demeter A, Palhalmi J, Gyorffy BA, Juhasz K, Hupuczi P, Kekesi KA, Meinhardt G, Papp Z, Draghici S, Erez O, Tarca AL, Knöfler M, Than NG: Placenta-specific genes, their regulation during villous trophoblast differentiation and dysregulation in preterm preeclampsia. International Journal of Molecular Sciences 21(2): 628, 2020. doi: 10.3390/ijms21020628
  13. Vokalova L, Balogh A, Toth E, Van Breda SV, Schäfer G, Hoesli I, Lapaire O, Hahn S, Than NG, Rossi SW: Placental Protein 13 (Galectin-13) polarizes neutrophils toward an immune regulatory phenotype. Frontiers in Immunology 11: 145, 2020. doi: 10.3389/fimmu.2020.00145

 

Konferencia-szereplések

  1. Gabri E, Mangó K, Tóth K, Déri M, Kiss Á, Mezei R, Moldvay J, Monostory K: qPCR method for identifying copy number variations in CYP2C8 gene. FIBOK (Fiatal Biotechnológusok III. Országos Konferenciája) Budapest, 2018. március 28-29
  2. Gabri E, Mangó K, Kiss Á, Tóth K, Déri M, Monostory K: Quantitative method to determine copy number variations of cytochrome P450 genes in tumorous tissues. FEBS 2018 Advanced Course (Emerging issues of breast cancer research: tumour heterogeneity, immunotherapy, and cellular metabolism) Budapest, 2018. április 4-6
  3. Déri M, Kiss ÁF, Bene S, Gabri E, Mangó K, Szakál-Tóth Zs, Sax B, Németh E, Merkely B, Monostory K: CYP3A enzimek szerepe a tacrolimus eliminációjában szívtranszplantált betegeknél. TOX’2018 Lillafüred, 2018 október 17-19
  4. Kiss Ádám Ferenc, Tóth Katalin, Gabri Evelyn, Mangó Katalin, Déri Máté, Mezei Réka, Monostory K: Kvantitatív módszer a citokróm P450 gének kópiaszám-meghatározására. TOX’2018 Lillafüred, 2018 október 17-19
  5. Déri M, Tóth K, Sirok D, Szeőcs N, Csukly G, Bitter I, Monostory K: CYP enzimek szerepe a kvetiapin vérszint kialakulásában pszichiátriai betegeknél. Farmakokinetika és Gyógyszermetabolizmus Szimpózium Galytető, 2019 április 10-12
  6. Fekete F, Tóth K, Sirok D, Menus Á, Csukly G, Bitter I, Monostory K: CYP enzimek szerepe az olanzapin metabolizmusában pszichiátriai betegeknél. Farmakokinetika és Gyógyszermetabolizmus Szimpózium Galytető, 2019 április 10-12
  7. Kiss ÁF, Menus Á, Tóth K, Déri MT, Sirok D, Gabri E, Ales B, Csukly G, Bitter I, Monostory K: CYP2D6 és az aripiprazol expozíció. Farmakokinetika és Gyógyszermetabolizmus Szimpózium Galytető, 2019 április 10-12
  8. Gabri E, Füredi A, Tóth Sz, Mangó K, Kiss ÁF, Fekete F, Déri M, Monostory K: Paclitaxel antiproliferatív hatása tüdő adenocarcinoma sejtvonalakon. Farmakokinetika és Gyógyszermetabolizmus Szimpózium Galytető, 2019 április 10-12
  9. Mangó K, Jármi L, Fekete F, Gabri E, Kiss ÁF, Déri MT, Mezei R, Monostory K: Allél-specifikus citokróm P450 kópiaszám-meghatározási módszer beállítása nagy-áteresztőképességű PCR technikához. Farmakokinetika és Gyógyszermetabolizmus Szimpózium Galytető, 2019 április 10-12
  10. Gabri E, Mangó K, Tóth K, Déri M, Kiss ÁF, Mezei R, Moldvay J, Monostory K: Terápia rezisztencia metabolikus okainak vizsgálata tüdő adenocarcinomás betegeken. TOX’2019 Szeged, 2019 október 9-11
  11. Déri M, Fekete F, Szántó J, Szakál-Tóth Zs, Sax B, Németh E, Merkely B, Monostory K: Immunszuppressziós hatékonyság becslés – módszer kidolgozás. TOX’2019 Szeged, 2019 október 9-11

 

6. Befejeződött a személyre szabott terápiát elősegítő kutatásokhoz szükséges új génanalitikai laboratórium kialakítása a Természettudományi Kutatóközpontban

Új, nemzetközileg is kiemelkedő színvonalú génanalitikai laboratóriumot hozott létre a Természettudományi Kutatóközpont, amelynek anyagi hátterét a hazai és európai uniós forrásból finanszírozott „VEKOP.2.3.3-15 Kutatási infrastruktúra megerősítése – nemzetköziesedés, hálózatosodás” pályázaton elnyert több mint 216 millió Ft vissza-nem-térítendő támogatás jelentette.

A 2020. november 29-én zárult hároméves program során, amelynek címe „A személyre szabott terápiát elősegítő biomarker kutatásokhoz szükséges génanalitikai laboratórium fejlesztése” (VEKOP-2.3.3-15-2017-00014), új génanalitikai laboratórium került kialakításra, hogy elősegítse a biomarkerek, biomarker-panelek kutatását és fejlesztését orvosi diagnosztikai felhasználásokhoz és személyre szabott terápiás eljárásokhoz. Ezen biomarkerek az orvosi diagnosztika egyre fontosabb új lehetőségeit biztosíthatják, alkalmazásukkal lehetőség adódik a rendelkezésre álló terápiák közül a beteg számára optimális gyógyulást eredményező és a legkevesebb mellékhatást okozó célzott, személyre szabott kezelés kiválasztására.

 

A génanalitikai laboratórium egyszerre alkalmas felfedező kutatásokra és a felfedező fázisban megismert biomarkerek azonosítására. A laboratóriumban működő műszer-együttes nemzetközileg is az élvonalba tartozó, többszintű kutatásokat tesz lehetővé a nukleinsav alapú biomarker vizsgálatokban. Különösen fontos tényező, hogy a legmodernebb módszerek kiszolgálásához olyan műszerek állnak rendelkezésre, amelyek a nagy-áteresztőképességű vizsgálatokhoz háttérrel szolgálnak, rugalmasan változtatható platformjukkal többféle, nukleinsav-alapú detektálási technológiát tesznek lehetővé. A műszerfejlesztéshez kapcsolódó kutatási tevékenységek súlyos, népegészségügyi jelentőségű kórképekhez (onkológiai és terhességi kórképekhez, metabolikus és hematológiai betegségekhez) kapcsolható biomarkerek azonosítását célozzák, valamint a gyógyszer-metabolizáló képességhez igazított személyre szabott terápiás lehetőségeket tárják fel.

A modern laboratórium nemcsak a Természettudományi Kutatóközpont kutatócsoportjai számára elérhető, de a velük együttműködő felsőoktatási intézmények, kutatóintézetek és ipari partnerek számára is. A hazai téren egyedülálló és nemzetközileg is kiemelkedő laboratóriumban megvalósuló kutatások lehetőséget teremtettek arra, hogy a kutatócsoportok diagnosztikai fejlesztő tevékenységben való részvétele és tudományos teljesítménye, valamint pályázási ereje növekedjen. A Természettudományi Kutatóközpont aktív részt vállal több egyetem (Semmelweis Egyetem, ELTE, BME, Szent István Egyetem) graduális és posztgraduális képzésében, így az új génanalitikai műszer-együttes kiváló lehetőséget biztosít az oktatott szaktárgyak fejlesztésére, a kutatói utánpótlás magasabb szintű képzésére, valamint a nemzetközi kutatóképzéshez való kapcsolódásra.

Az infrastrukturális fejlesztéshez szükséges 216 356 979 Ft támogatást az Európai Regionális Fejlesztési Alap és Magyarország költségvetése társfinanszírozásban biztosította.